Synthese von 12a-iso-Carbacyclinen

Neue Bausteine zur Synthese isomerer
Prostaglandine und Carbacycline

  

Inhaltsverzeichnis

 

I.

Einleitung

1 

I.1.

Mehrfach ungesättigte Fettsäuren - Eicosanoide und Arachidonsäurekaskade

1

I.2.

Entdeckung und Struktur von Prostaglandinen

2

I.3.

Nomenklatur von Prostaglandinen

3 

I.4.

Arachidonsäurekaskade

4 

I.5.

Entdeckung und Struktur von Isoprostanen

8 

I.6.

Nomenklatur von Isoprostanen

11 

I.7.

Physiologische Eigenschaften von Prostaglandinen und Isoprostanen

12 

I.8.

Synthese von 12-iso-Carbaprostacyclinen – Konzept und Zielsetzung

18 

 

 

 

II.

Allgemeiner Teil

29 

II.1.

Synthese von 6a-Carbaprostacyclinen

29 

II.2.

Synthese von iso-Prostaglandinen und iso-Carbacyclinen

42 

II.3.

Prostaglandinsynthesen durch Epimerisierung der 12a-Konfiguration

44 

II.4.

Synthesen von Isoprostanen durch Radikalcyclisierungen

53 

II.5.

Synthese von Cyclopentenolen

58 

II.5.1.

Racemische Synthesen

58 

II.5.2.

Weitere Synthesen von cis-Cyclopent-2-en-1,4-diol (48) und cis-2-Cyclopentenyl-1,4-diacetat (50) durch Olefin-Oxidation 63 

 

II.5.3.

Enantiomerenreine Synthesen von Cyclopentenolen

69 

II.6.

Synthesen von 4,5-Dihydroxycyclopent-2-enon (58)

76 

II.6.1.

Racemische Synthesen

76 

II.6.2.

Enantioselektive Synthese

78 

 

 

 

III.

Spezieller Teil

97 

III.1.

Konzept der ex-chiral-pool-Synthese nach Borchardt

97 

III.2.

Synthesen von D-Ribono-g -lacton (46)

97 

III.2.1.

Darstellung von D-Ribonsäure aus Aldopentosen oder Aldopentolen

97 

III.2.2.

Darstellung von D-Ribonsäure aus epimeren Aldopentonsäuren

98 

III.2.3.

Darstellung von D-Ribonsäure durch Osmylierung von 405A und 406

103 

III.2.4.

Darstellung von D-Ribonsäure aus D-Aldohexosen

107 

III.2.5.

Trennung von Arabinon- und Ribonsäure

109 

III.2.5.

Trennung von Arabinon- und Ribonsäure

109 

III.3.

Darstellung von L-Erythruronsäureglycosiden

112 

III.4.

Tandem-Cyclisierung von Erythruronsäureglycosiden zu 4,5-Dihydroxycyclopent-2-enon

117 

III.5.

Weitere Syntheseversuche zum Aufbau des Cyclopentenons

122 

III.6.

Racemischer Aufbau des Cyclopentenons 58

126 

III.7.

Claisen-Umlagerung an 59

127 

III.8.

Lactonisierung von 454/455 zu 34

129 

III.9.

Mitsunobu-Inversion an 34

134 

III.10.

Claisen-Umlagerung an 34

135 

III.10.1.

Allylvinylether-Variante

135 

III.10.2.

Reformatzki- und Ireland-Esterenolat-Claisen-Umlagerung

137 

III.10.3.

Eschenmoser- und Johnson-Orthoester-Claisen-Umlagerung

141 

III.11.

Claisen-Umlagerung an 471

144 

III.12.

Literaturvergleich zu [3.3]-sigmatropen Umlagerungen

147 

III.12.1.

Katalyse der Claisen-Umlagerung

147 

III.12.2.

[3.3]-sigmatrope Umlagerungen an cyclischen Systemen

148 

III.13.

Palladium-katalysierte Alkylierung an 490 und 561

152 

III.14.

Versuche zur Decarbethoxylierung von 565

157 

III.15.

Synthese der Epoxide 67/592 und Allylalkohole 37A und 576A

160 

III.16.

Epoxidöffnung von 67 und 592 mit Nucleophilen

166 

III.17.

Claisen-Umlagerung an 63 und 593

168 

III.18.

Halolactonisierung der Umlagerungsprodukte 75 und 612

169 

III.18.1.

Ergebnisse der Halolactonisierung an 612

169 

III.18.2.

Ergebnisse der Halolactonisierung an 75

174 

III.19.

Synthese des Deslongchamps´ Lacton 77 und des Lactons 630

175 

III.20.

Weitere Derivatisierung der Lactone 77 und 630

180 

III.21.

Synthesen aus dem Schering-Baustein (+)-30

183 

III.21.1.

Ergebnisse der stereoselektiven Hydrierung an 648

183 

III.21.2.

Synthese von all-cis-Carbacyclinen über Konfigurationseinstellung mit Eliminierung-Oxidations-Schritt

185 

III.22.

Strukturbeweise durch NMR-Spektroskopie

203 

III.22.1.

1H-NMR-NOEDS-Messungen

203 

III.22.2.

Kopplungsmuster für das Proton an C-11

203 

III.22.3.

Chemische Verschiebung im 1H-NMR für Protonen an C-11 und C-13

206 

III.22.4.

Chemische Verschiebung im 13C-NMR für C-11 und C-13

206 

 

 

 

IV.

Zusammenfassung und Ausblick

209

IV.1.

Zusammenfassung

209 

IV.2.

Zusammenfassung summary (english version)

211 

IV.3.

Ausblick

212 

 

 

 

V.

Pharmakologischer Teil

215

V.1.

Beschreibung der Testmethode der Thrombozytenaggregation

215 

V.1.1.

Material und Methode

215 

V.1.2.

Präparation der Thrombozyten

216 

V.2.

Ergebnisse und Diskussion

218 

 

 

 

VI.

Experimenteller Teil

221 

VI.1.

Präparative Methoden

221 

VI.2.

Lösungsmittel

221 

VI.3.

Chemikalien

221 

VI.4.

Chromatographische Verfahren

222 

VI.5.

Analytische und spektroskopische Methoden

222 

VI.6.

Versuchsbeschreibungen

223 

VI.6.1.

Allgemeine Vorschriften

223 

VI.6.2.

Synthesevorschriften

227 

 

 

 

VII.

Anhang

427

VII.1.

Abkürzungen

427 

VII.2.

Röntgenstrukturanalysen

427 

VII.2.1.

Röntgenstrukturdaten von (± )-(3aa,5b,6b,6aa)-Hexahydro-6-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-one-5-ethane (506)

430 

VII.2.2.

Röntgenstrukturdaten von (+)-[(3aR-(3aa,4b,6aa)]-2-(3,3a,4,6a-Tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one-4-yl)-malonsäurediethylester ((+)-565)

436 

VII.2.3.

Röntgenstrukturdaten von (± )-(3´aa,4´a,6´aa)-3´,3´a,4´,6´a-Tetrahydro-5,5,N,N-tetramethyl-spiro[1,3-dioxane-2,2´(1´H)-pentalene]-4´-acetamide (612)

443 

VII.2.4.

Röntgenstrukturdaten von (± )-(3´aa,3´ba,6´aa,7´aa)-Octahydro-5,5-dimethyl-spiro[1,3-dioxane-2,5´(2´H)-pentaleno[2,1-b]furan]-2´-one (77)

453 

VII.2.5.

Röntgenstrukturdaten von (± )-(3´aa,3´bb,6´ab,7´aa)-Octahydro-5,5-dimethyl-spiro[1,3-dioxane-2,5´(2´H)-pentaleno[2,1-b]furan]-2´-one (630) 

460

VII.3.

Ergebnisse der enzymatischen und mikrobiologischen Asymmetrisierungen an 54 bzw. 52

467 

 

 

 

VIII.

Literaturverzeichnis

477