Thema:  Spannungsabhängige Ionenkanäle
Übersichtsreferat (Gabriele Bixel)

Spannungsabhängige Ionenkanäle sind verantwortlich für die Erzeugung und Weiterleitung von elektrischen Signalen an Zellmembranen (Aktions-, Synapsen- und Rezeptorpotentiale). Diese Membranproteine besitzen polare Aminosäuren, welche die Wandung des zentralen Ionenkanals auskleiden und so eine polare Pore bilden, durch welche Ionen wie Na+, Ca2+, K+ oder Cl- durch die Membran geleitet werden können. Spannungsabhängige Ionenkanäle werden durch das Membranpotential reguliert. Durch Depolarisation der Membran können z.B. spannungsabhängige Na+- und K+-Kanäle geöffnet werden, so dass ein Aktionspotential entstehen kann.
Die Klonierung einer Vielzahl spannungsabhängiger Ionenkanäle, aber auch die Aufklärung der Kristallstruktur eines bakteriellen K+-Kanals (1998) hat sehr wesentlich zum Verständnis des  molekularen Aufbaus und der Funktionsweise spannungsabhängiger Ionenkanäle beigetragen. Spannungsabhängige Ionenkanäle sind Transmembranglykoproteine mit Molekulargewichten von 250-300 kDa. Der Na+- und der Ca2+-Kanal bestehen aus nur einer Polypeptidkette mit etwa 2000 Aminosäuren, die sich in 4 homologe Domänen (D1-D4) aufteilt. Jede Domäne enthält 6 a-helikale transmembranäre Segmente (S1-S6). Bei den K+-Kanälen werden die 4 Domänen dagegen nicht von einem, sondern von 4 Genen codiert. Die vier Untereinheiten werden durch nicht kovalente Wechselwirkungen zusammengehalten. Spannungsabhängige Cl- -Kanäle weichen von diesem Aufbauprinzip ab, da sie vermutlich 12 Transmembransegmente besitzen.
Jeweils die Peptidschleife (P-Loop) zwischen den Helices S5 und S6 der vier Domänen (bzw. Untereinheiten) bilden das Innere der Pore, durch die Ionen selektiv den offenen Kanal durchdringen können. Das Segment S4 enthält viele positiv geladene Aminosäureseitenketten (Arg/Lys-X-X -Wiederholungen) und dient als Spannungssensor, der seine Lage bei Änderung des Membranpotentials zum Extrazellularraum hin verschiebt. Dadurch wird ein Konformationswechsel bewirkt, wodurch sich das Tor (Gate) des Ionenkanals öffnet und Ionen fließen können.
Nach der Aktivierung und Öffnung des Ionenkanal geht dieser in einen inaktiven Zustand über. Das Modell der Inaktivierung des Na+-Kanals schreibt die inaktivierende Funktion der cytosolischen Schleife zu, welche die Domäne D3 mit der Domäne D4 verbindet: die Schleife wirkt als Tor und verschließt den Kanal durch Blockade der inneren Öffnung der Pore (‚hinged-lid’-Modell). An der Inaktivierung des K+-Kanals ist ein N-terminaler Sequenzabschnitt beteiligt, der in eine globuläre Domäne faltet und über einen beweglichen Linker (ca. 200 AS, ‚chain’ = Kette) an der cytosolischen Domäne des Ionenkanals verankert ist. Bei der Kanalinaktivierung lagert sich die globuläre Domäne (‚ball’) an die cytosolische Öffnung des Ionenkanals und verschließt die Ionenpore (‚ball and chain’-Modell).
 

K+-Kanäle der KCNQ Familie (Michael Schwake, Hamburg)
Spannungsabhängige Kaliumkanäle sind wichtige Regulatoren der Ruhepotentiale vieler Zellen und modulieren die Erregbarkeit von elektrisch aktiven Zellen, wie Neuronen oder Herzzellen. Eine besonders interessante Gruppe dieser Kanäle sind die fünf Mitglieder der KCNQ Familie, da Mutationen in vier KCNQ Genen vererbbare Krankheiten hervorrufen.
Dominant negative Mutationen in KCNQ1 verursachen das LQT-Syndrom. Dieses zeichnet sich durch mögliche tödliche Herzrhythmusstörungen aus. Mutationen in KCNQ4 sind verantwortlich für DFNA2, eine dominante Taubheitsform, die im Alter fortschreitet. Des weiteren führen Mutationen in KCNQ2 oder KCNQ3 zu einer Form von Epilepsie (BFNC; benign neonatal familial convulsions), die nur in den ersten Wochen bei neugeborenen Kindern auftritt und dominant vererbt wird.
KCNQ2 und KCNQ3 kommen fast ausschließlich im zentralen Nervensystem vor und zeigen dort ein stark überlappendes Expressionsmuster. Dies und die Tatsache, das Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3 den gleichen klinischen Phänotyp hervorrufen, legt die Vermutung nahe, daß sie heteromere Kanäle bilden können. In der Tat konnte ihre Interaktion durch verschiedene Techniken (Ströme in Xenopus Oozyten, Ko-Immunpräzipitation, usw. ) gezeigt werden.
Die Spannungsabhängigkeit und die Kinetik der Ströme der heteromeren KCNQ2/3 Kanäle ähneln sehr stark den nativen sogenannten M-Strömen. Diese langsam aktivierenden Kaliumströme werden durch den muskarinischen Azetylcholinrezeptor (daher auch der Name) inhibiert, wodurch die Erregbarkeit von Neuronen moduliert werden kann, denn M-Ströme wirken der Ausbildung von Aktionspotentialen (entstehen durch Depolarisierung der axonalen Membran), durch Repolarisierung entgegen. Bisher wurde der „Second Messenger“, der das Signal vom Rezeptor zum Kaliumkanal übermittelt, nicht identifiziert.
Alle bekannten BFNC-Mutationen weisen keinen dominant negativen Effekt auf, deswegen ist die Reduktion des KCNQ2/KCNQ3 Stroms in Patienten (gemessen in Xenopus-Oozyten) gering. Daraus folgt, daß die Größe des KCNQ2/3 Stroms kritisch ist in den ersten Lebensmonaten und dass durch die fehlende Modulation der Erregbarkeit der Neuronen sich epileptische Anfälle ausbilden können, die durch unkontrollierte Aktivität von Neuronen gekennzeichnet sind.

Weiterführende Literatur:
"Ion Channels and Disease", Frances M.Ashcroft, Academic Press 2000, ISBN 0-12-065310-9

Seite erstellt von Chris Weise, 29.Mai 2000