Thema:  Schmerz
Übersichtsreferat (Ricarda Jahnel)

      Zeichnung von René Descartes 1664

"If the fire is near the foot, the particles of this fire ... have the power to move the area of the skin of this foot that they touch ... at the same instant they open the entrance of the pore or little conduit..." (René Descartes, Traité de l'Homme, 1662) - For more

Während akuter Schmerz eine Warnfunktion für den Organismus hat, werden die verschiedensten Arten chronischer Schmerzen als eigenständige Krankheitsbilder betrachtet, deren molekulare Grundlagen bisher wenig verstanden sind und deren Therapie schwierig ist.

Schmerz ist nach der Definition der IASP (International Association for the Study of Pain) "ein unangenehmes heftiges Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlichen oder möglichen Gewebeschäden verbunden ist oder in solchen Kategorien beschrieben wird" ("Pain is an unpleasant sensory and
emotional experience associated with actual or potential tissue damage or described in terms of such damage").
Demgegenüber bezieht sich Nozizeption sich auf den Erhalt von Signalen im ZNS, die von spezialisierten sensorischen Rezeptoren (Nozizeptoren) hervorgerufen werden und Informationen über Gewebeschäden vermitteln.
Nozizeptoren sind spezialisierte primäre afferente Nervenfasern (PAFs). Folgende Arten von PAFs lassen sich unterscheiden:
 

Ihre Zellkörper sitzen im Hinterwurzelganglion (dorsal root ganglion, DRG) und sie senden zwei Ausläufer aus. Über die peripheren Enden werden mechanische, thermische oder chemische Signale aus der Umgebung aufgenommen. Die zentralen Enden der PAFs werden mit spezifischen Projektneuronen im schichtartig (Lamina I-VI) organisierten Dorsalhorn (DH) des Rückenmarks verschaltet. Von dort aus gelangen die Signale entlang des Rückenmarks über verschiedene aufsteigende Trakte (spinothalamischer Trakt, spinoreticularer Trakt, spinomesencephalischer Trakt) zu höheren Zentren im Gehirn. In bestimmten Bereichen des somatosensorischen Cortex führt die Integration von sensorisch-diskriminativen und emotional-cognitiven Signalen zu einer bewußten Schmerzwahrnehmung.

Periphere und zentrale Mechanismen der Schmerzentstehung
Zellen geschädigter Gewebe entlassen nach Verletzung Substanzen, die periphere Endigungen über íhre Rezeptoren aktivieren: Protonen, Kaliumionen, ATP, Acetylcholin, Serotonin (5-HT), Bradykinin, Prostaglandine (PGs), Leukotriene und andere. Zusätzlich werden aus Mastzellen Histamine ausgeschüttet. Diese noxischen Stimuli werden von spezifischen Rezeptoren wahrgenommen. Einer davon ist der VR1 (Capsaicin) Rezeptor, ein ligandengesteuerter, nicht-selektiver Kationenkanal in primären sensorischen Neuronen, der durch Protonen, Hitze (>42°C) und Capsaicin aktivierbar ist und durch Depolarisation der freien Nervenendigung ein Aktionspotential generieren kann.
Die terminale Enden der PAFs leiten das Signal weiter ins Hinterhorn, dies geschiet durch Ausschüttung von excitatorischen Aminosäuren (EAAs) wie Glutamat oder Aspartat, Neuropeptiden (SP, CGRP), ATP, NO und Neurotrophinen (NGF, TNFa, GDNF) je nach Ausstattung und Herkunft der betroffenen PAFs.

Periphere und zentrale Sensibilisierung
Länger anhaltende Applikationen des noxischen Stimulus (Nichtbehandlung einer Wunde, Sonnenbrand) kann dazu führen, daß benachbarte Nozizeptoren, die vorher nicht auf mechanische Reize reagiert haben, plötzlich antworten (periphere Sensibilisierung). Mediatoren entstammen verschiedenen Zellpopulationen, alle erniedrigen die Schwelle der Aktivierbarkeit der Nozizeptoren, z.B. Prostaglandine, die aus Arachidonsäure (AA) geschädigter Zellen durch Cyclooxygenasen synthetisiert werden und Leukotriene, die durch 5-Lipoxygenasen ebenfalls aus AA gebildet werden. Zusätzlich regulieren die PAFs  ihre chemische Umgebung auch selber: Mediatoren werden im Zellkörper synthetisiert und zum peripheren Ende transportiert, wo sie gespeichert werden. Durch Depolarisation werden Neuropeptide wie Substanz P und CGRP entlassen: Erweiterung der Blutgefäße und Degranulierung von Mastzellen, weitere Entlassung von Histaminen führt zur Reduzierung der Reizschwelle. Entzündungszeichen: Hitze, Röte (Blutgefäßerweiterung), Schwellung (ausgetretene Lymphflüssigkeit, Blutplasma).
Die periphere Sensibilisierung führt zur primären Hyperalgesie (verstärkte Antwort auf noxische Reize durch Reduzierung der Reizschwelle für die Nozizeption).
Zentrale Sensibilisierung manifestiert sich durch Wind-Up (bei schwerer oder nicht behandelter Verletzung feuern C-Fasern repetitiv, worauf die DH-Neuronen mit verstärkter Antwort reagieren = Wind-Up. Wind-up ist von der Ausschüttung von Glutamat abhängig, das an NMDA-Rezeptors auf der postsynaptischen Seite bindet).
Ein anderer Mechanismus ist die Generierung von Langzeitänderungen in der synaptischen Transmission (long-term potentiation, LTP) und die Änderung der Genexpression (erhöhte Expression von c-fos), diese führt zur Generierung eines Schmerzgedächtnis.

Modulation auf allen Ebenen
Im Hinterhorn des Rückenmarks werden die ankommenden Signale durch Interneurone (inhibitorische Interneurone ININs und excitatorische Interneurone EXINs) moduliert. Interneurone werden auch innerhalb endogener absteigender analgetischer Trakte z.B. vom Periaqueductischem Grau (PAG) des Mittelhirns über den Nucleus Raphne Magnus zum Hinterhorn des Rückenmarks zur Schmerzmodulation verwendet.
Verschiedene ININs benutzen z.B. GABA (g-Aminobuttersäure), Acetylcholin oder Endorphine (Enkephalin und / oder Dynorphin) als Neurotransmitter. EXINs benutzen dagegen EAAs, Neuropeptide wie Neurotensin, VIP (vasoactive intestinal peptide), SP, Neuropeptid FF oder CCK (Cholecystokinin) sowie ATP, NO oder PGs. Ein möglicher Mechanismus zur Wirkung von Interneuronen, die „Gate-Contol Theory“ wurde von Melzack und Wall 1965 vorgestellt:
Ein spinothalamisches DH-Neuron erhält über eine dicke Hinterwurzelfaser taktilen Input (Ab) und über eine dünne Faser (C) nozizeptiven Input. Beide erregen das DH-Neuron. Außerdem beeinflussen sie ein kleines inhibitorisches Interneuron, das GATE-Neuron, welches das spinothalamische Neuron hemmt.
Bsp.:  Man stößt sich und reibt an der Stelle, damit überflutet man die Ab-Fasern mit taktilem Input, das GATE-Neuron wird aktiviert und lindert den Schmerz, indem es das spinothalamische Neuron hemmt.

Analgetika
Verschiedene Analgetika greifen z.B. entweder auf der Ebene der modulierenden Systeme an oder blockieren spezifisch die Generierung von Entzündungsmediatoren. Opioide wirken als spezifische Liganden der Opioid-Rezeptoren (µ, k, d oder ORL1). Diese werden nur bei starken Schmerzen (wie bei Schmerzen im Zuge einer Krebserkrankung) verwendet und bergen das Problem der Toleranzentwicklung, was eine immer höherer Dosierung notwendig macht. Für schwache bis moderate Schmerzen werden NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatoric drugs) wie Salizylateverwendet. Diese hemmen die Cyclooxygenasen COX1 und COX2 (z.B. Aspirin, Paracetamol, Ibuprofen).

siehe auch Besprechung von Reichling & Levine (2000) "In hot pursuit of the elusive heat transducers", Neuron 26, 555-558

Referat 2 (Stefan Ott)
A Cellular Mechanism for the Bidirectional Pain-Modulating Actions of Orphanin FQ/Nociceptin
Pan et al., Neuron 26, 515-522 (2000)
Das Heptadecapeptid Nociceptin (Meunier et al. 1995) oder Orphanin FQ ( Reinscheid et al. 1995) konnte als endogener Ligand des Orphan-Rezeptors ORL1 (opioid receptor-like 1 receptor) identifiziert werden. Orphanin FQ/Nociceptin (OFQ/N) und ORL1 sind den endogenen Opioidpeptiden und den bekannten Opioidrezeptoren µ, k und d sehr ähnlich. Wie bei diesen werden durch OFQ/N Kaliumströme aktiviert und Calciumströme inaktiviert (Hyperpolarisation der Membran), in Verhaltensexperimenten führte die Injektion i.c.v von OFQ/N aber eher zur Hyperalgesie (verstärkte Schmerzwahrnehmung) als zur erwarteten Analgesie (reduzierte Schmerzwahrnehmung). Desweiteren wurde gezeigt, daß diese induzierte Hyperalgesie  vom Zustand des Tieres abhängig war. In diesem Artikel zeigen Pan et al., daß

• OFQ/N allein primäre (off cells) und sekundäre (on cells) Neuronen gleichermaßen durch Hyperpolarisation der Membran inhibiert, deren Gleichgewicht aber nicht stört und somit auch nicht die Schmerzwahrnehmung verändert.
• OFQ/N Hyperalgesie durch Antagonisierung der µ opioid-induzierten Analgesie hervorrufen kann. (Der µ Opioidrezeptor befindet sich auf sekundären (on cell) Neuronen und bewirkt Analgesie indirekt über die Aktivierung von primären (off cell) Neuronen.)
• OFQ/N eine Netto-Analgesie bei Entzug von Opioiden bewirken kann, indem es die Hyperalgesie reduziert.

Basbaum AI and Jessell TM, The Perception of Pain.
In: Principals of Neural Science, 472-492 (4th Edition 2000)

Snider WD and McMahon SB, Tackling Pain at the Source: New Ideas about Nociceptors.
In: Neuron 20, 629-632 (1998)

Zurück zur Seite "Einführung in die Neurochemie/Themenübersicht"
Seite erstellt von Ricarda Jahnel und Chris Weise (August 2000)