Thema:  MYASTHENIA GRAVIS
Gastreferent:  Sokrates Tzartos (Hellenisches Pasteur-Institut, Athen)

Zusammenfassung:
Bei Myasthenia gravis (MG) handelt es sich um eine Autoimmun-Erkrankung, bei der Antikörper gegen den körpereigenen Muskeltyp-Acetylcholin-Rezeptor (AChR) gebildet werden. Die Gründe für das Auftreten dieser Antikörper ist nach wie vor nicht verstanden.
Die Häufigkeit der Krankheit beträgt zirka 1/20,000, sie ist bei Frauen häufiger als bei Männern. Hauptsymptom ist eine starke Ermüdbarkeit, besonders im Bereich der Gesichtsmuskulatur und der Extremitäten.
Der AChR ist ein liganden-gesteuerter Ionenkanal, der aus fünf Untereinheiten (alpha2-beta-gamma-delta) besteht, die jeweils viermal die Membran durchspannen.
Die MG-Antikörper treten als polyklonales Gemisch auf (Antikörper gegen mehrere Epitope). Sie sind zumeist, aber nicht ausschließlich, gegen einen extrazellulären Bereich der alpha-Untereinheit (alpha67-76) gerichtet, der als main immunogenic region (MIR) bezeichnet wird. Die Schädigung kommt weniger durch eine direkte Blockierung der Ligandenbindungsstelle oder des Ionenkanals zustande als durch Rezeptorverlust durch Antikörper-induzierte Internalisierung und eine Aktivierung des Komplement-Systems. Dadurch kommt es auch zu einer morphologischen Veränderung der postsynaptischen Membran (Einebnung).

Behandlung erfolgt heute durch
(a) Acetylcholinesterase-Hemmer (längere Wirkung des Transmitters),
(b) unspezifische Immunsuppression,
(c) Plasmapherese (Entfernung aller Immunglobuline) und
(d) Thymektomie (chirurgische Entfernung des Thymus, des Reifungsortes der Immunzellen).
Alle diese Behandlungen gelten als nicht kausal und sind nicht spezifisch.
Als Ansätze für eine spezifischere MG-Behandlung wurde (a) Schutz durch nicht-schädigende Antikörper-Fragmente (siehe Referate) und (b) spezifische Entfernung der anti-AchR-Ak über Rezeptor-Affinitätssäulen besprochen.

Weitere Information http://www.dgm.org/muskelk/myagrav/myagrav.html

Referat 1 (Erik Debler)
Papanastasiou et al., J. Neuroimm. 104, 124-132 (2000)
In dieser Arbeit wurde ein neuartiger, spezifischer Ansatz zur Therapie von Myasthenia gravis präsentiert : Monovalente Fab-Fragmente eines monoklonalen Antikörpers aus der Ratte, der gegen die MIR gerichtet ist, wurden eingesetzt, um einen Großteil der Angriffspunkte am Rezeptor vor den schädigenden endogenen Antikörpern zu schützen. Infolgedessen kommt es nicht mehr zu Vernetzung, Internalisierung und Proteolyse von AChR („antigenic modulation“). In dieser Studie wurde gezeigt, dass diese an Zellkulturen erprobte Strategie auch in vivo im Mausmodell erfolgreich ist. Die Krankheit wurde durch Gabe von anti-AChR-Antikörpern induziert (experimentelle Autoimmun-MG). Der schützende Effekt der wiederholten Gabe von Fab-Fragmenten (Stabilitätsproblem!) wurde auf dreierlei Arten bestimmt: 1. klinische Symptome (Schwäche bis hin zum Tod), 2. Gewichtsverlust und 3. AchR-Verlust. Für alle drei Parameter wurde der positive Effekt der Gabe von Fab-Fragmenten bestätigt.
Weitere Schritte in Richtung einer therapeutischen Verwendbarkeit bestehen
(a) in der Erhöhung der Affinität zum Rezeptor,
(b) einer Erhöhung der Stabilität (durch Kopplung an stabile Moleküle) und
(c) in der Entwicklung von nicht immunogen wirkenden Fab-Fragmenten (siehe Referat 2).

Referat 2 (Barbara Hoppe)
Papanastasiou et al., J. Neuroimm. 94, 182-195 (1999)
In diesem Artikel wird die Humanisierung eines gegen die AChR-MIR gerichteten Fragments (Einzelketten-Fv-Fragment) eines Ratten-Antikörpers beschrieben. Man geht davon aus, dass der humanisierte Antikörper im Menschen weniger immunogen wirken wird als der Fremd-Antikörper.
Die Humanisierung besteht darin, dass durch molekularbiologische Methoden ein Molekül synthetisiert wird, in welchem die Bereiche aus dem Ratten-Antikörper, die die Antigenspezifität bestimmen (CDR, complementarity-determining region), belassen werden, während die umgebenden Bereiche (FR, framework region) durch die entsprechenden Sequenzen aus einem möglichst ähnlichen humanen Antikörper ersetzt werden. Der so erzeugte humanisierte Antikörper zeigte nur noch eine geringe Bindung an den AChR. Erst durch die Einführung von 4 Punktmutationen, die aus einer Strukturmodellierung abgeleitet wurden, konnte man einen Antikörper mit höherer Affinität zum AChR gewinnen. Für diesen wurde schließlich eine schützende Wirkung gegenüber schädigenden MG-Antikörpern gezeigt.

Seite erstellt von Chris Weise, 15.Mai 2000