Thema:  Ligandengesteuerte Ionenkanäle
Zusammenfassung (Conni Töpfer)

Im Mittelpunkt der Signalübertragung an chemischen Synapsen stehen ligandengesteuerte Ionenkanäle. Die Liganden werden als Neurotransmitter bezeichnet, die als chemische Botenstoffe an zugeordnete Rezeptoren auf der Oberfläche einer Zielzelle binden und dort die Öffnung eines Ionenkanals veranlassen. In der präsynaptischen Zelle liegen die Neurotransmitter in Vesikeln gespeichert vor und werden auf ein elektrisches Signal hin zur Ausschüttung gebracht. Sie diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden an den Rezeptor. Außer den eigentlichen ligandengesteuerten Ionenkanälen gibt es Rezeptoren, die an einen Ionenkanal oder an G-Proteine gekoppelt sind und über diese das Signal übertragen. Für alle unterschiedlichen Rezeptoren gibt es jeweils Neurotransmitter, die ihre eigene Biosynthese und Abbaumechanismen besitzen.

Es gibt mindestens drei Klassen von Neurotransmitter-gesteuerten Ionenkanälen.

1. Zu der einen Klasse gehören die Acetylcholin-, gamma-Aminobuttersäure (GABA)-, Glycin- oder Serotonin (5-HT3)-Rezeptoren.
Alle diese Rezeptoren haben eine homologe Struktur und werden zu einer sogenannten Superfamilie zusammengefaßt. Der am Besten untersuchte Vertreter der Superfamilie ist der nikotinische Acetylcholinrezeptor (nAChR), er wird meist stellvertretend für die anderen Rezeptoren angeführt.
Der nAChR ist ein Protein von 290 kD, das an den neuromuskulären Endplatten vorkommt. Bindung von Acetylcholin an den Rezeptor induziert die Öffnung des Ionenkanals, es kommt zum Durchtritt von Na+-Ionen und damit zur Depolarisation der postsynaptischen Zelle. Der Rezeptor ist ein pentamerer Proteinkomplex mit der Untereinheitenstruktur alpha2-beta-gamma-delta. Jede der alpha-Untereinheiten besitzt eine Bindungsstelle für Acetylcholin. In allen Untereinheiten liegen vier Transmembranhelices (M1 bis M4) vor, die Innenwand der Pore wird wahrscheinlich von der M2-Helix gebildet. Negativ geladene Aminosäurereste in der Helix bilden das „Gate“ für die positiv geladenen Ionen.

2. Die zweite Klasse bilden die Glutamat-Rezeptoren. Diese werden anhand ihrer Aktivierbarkeit durch nicht-native Liganden weiter unterteilt: NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-, Kainat (2-Carboxy-3-Carboxymethyl-4-Isopropenylpyrrolidon)- und AMPA (alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure)-Rezeptoren.
Es handelt sich um Tetramere mit jeweils drei membrandurchspannenden Segmenten pro Untereinheit. Der Ionenkanal wird von einem Bereich gebildet, der von der Innenseite her in die Membran eintaucht, diese jedoch nicht durchspannt ("re-entrant loop").

3. Diese Gruppe wird von den P2X-Rezeptoren (Purin-Rezeptoren, Kationenkanäle, physiologischer Ligand: extrazelluläres ATP) gebildet. Diese enthalten nur zwei Transmembranbereiche. Möglicherweise bilden sie Trimere.

Referat 1 (Aida Salame)
GABAr1/GABAAa1 receptor chimeras to study receptor desensitization
Martinez-Torres et al. Proc.Natl.Acad.Sci. 97,  3562-66 (2000)
In dieser Arbeit geht es um einen neu entdeckten Typ von GABA-Rezeptoren (GABA-C), der viel langsamer desensibilisiert als GABA-A.
Um zu untersuchen, welche strukturellen Domänen für die langsamere Desensibilisierung verantwortlich sind, hat man chimäre Rezeptoren hergestellt, d.h. Rezeptoren deren einzelne Untereinheiten zum Teil aus GABA-C und zum Teil aus GABA-A bestehen.
Dabei hat sich entgegen den bisherigen Annahmen ergeben, daß nicht nur die TM2-Region eine Rolle bei der Desensibilisierung spielt.

Referat 2 (Christopher Bachran)
The role of tryptophane residues in the 5-hydroxytryptamine3 receptor ligand binding domain
Spier & Lummis, J. Biol. Chem. 275, 5620-5625 (2000)
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der Rolle der Tryptophanreste in der N-terminalen extraplasmatischen  Ligandenbindungsdomäne des 5-Hydroxytryptamin(Serotonin)-Rezeptors. Der Rezeptor besteht, wie der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor, aus 5 heterologen Untereinheiten, die wiederum vier Transmembranbereiche und eine N-terminale extraplasmatische Bindungsdomäne besitzen. Es wurden Mutanten gebildet, in denen jeweils ein Tryptophanrest durch Serin oder durch Tyrosin ersetzt wurde. Damit konnten Versuche mit radioaktiv markierten Agonisten und Antagonisten, elektrophysiologische Untersuchungen und Immunolokalisationen mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern durchgeführt werden. Als Ergebnis konnten einige Tryptophanreste ermittelt werden, die an der Strukturbildung des Rezeptors oder an der Ligandenbindung beteiligt sind oder sogar essentiell dafür sind. Die Ligandenbindung erfolgt vermutlich durch pi–Wechselwirkungen der aromatischen Tryptophanringe mit den kationischen Liganden.

Seite erstellt von Chris Weise, 5.Juni 2000