Thema: Axonal guidance
Zusammenfassung (Mathias Dreger)

10¹¹ Neuronen entstehen während der Embryonalentwicklung beim Menschen und bilden das Zentrale Nervensystem, 10¹⁴ Synapsen entstehen dabei. Etliche Neurone müssen dafür nicht nur selbst in korrekter Weise von ihrem Entstehungsort auf der inneren Seite des Neuralrohres aus in ihre Bestimmungsregionen wandern, ihre Axone müssen auch über vergleichsweise lange Distanzen hinweg die Zielgebiete finden, in denen sie Synapsen bilden. Die Leitung und Zielfindung der Axone wird als "axon guidance" bezeichnet.
Die korrekte Zielfindung gelingt nur, wenn die Axone auf ihrem Weg mit Informationen versorgt werden, die ihnen eine Orientierung ermöglichen. Die Zielfindung wird dadurch erleichtert, daß die Wanderungsstrecke in kürzere Segmente, die durch Teilziele (intermediate targets) festgelegt sind, unterteilt ist. Darüberhinaus müssen nur die ersten Axone durch eine Axon-freie Umgebung wachsen, die später auswachsenden Axone können sich an bereits vorhandenen orientieren (Faszikulierung). Die Informationen für die Zielfindung werden in Form von Oberflächenmolekülen auf Gliazellen oder auf bereits ausgewachsenen Axonen oder in Form von Bestandteilen der extrazellulären Matrix (z.B. Fibronectine, Laminine, Tenascine) sowie von sezernierten Proteinen (z.B. Netrine, Semaphorin III-Familie, Slit-Proteine) bereitgestellt. Diese Leitsignale, die repulsiv oder attrahierend für das Axon sein können, heißen "guidance cues". Einige der Leitsignale wirken lokal, andere, sezernierte (ausgeschüttet von Zellen, die "intermediate targets darstellen), wirken chemotaktisch über längere Distanzen.
Die Spitze eines Axons, der Wachstumskegel ("growth cone") dient als Sensor für den Empfang von attrahierenden oder repulsiven Leitsignalen. Dabei tastet der Wachstumskegel mit Hilfe von Lamellipodien und Filopodien die Umgebung ab. Über spezifische Rezeptoren, z.B. Immunglobulin-ähnliche Zelladhäsionsmoleküle, Rezeptortyrosinkinasen der Eph-Familie und viele andere) aufgefangene Informationen werden im Wachstumskegel in die Regulation der Cytoskelettstruktur umgesetzt. Attrahierende Signale begünstigen z.B. die Polymerisation von Aktinfilamenten an der Sitze des Wachstumskegels, repulsive Signale deren Depolymerisation.
Eine Eigenschaft vieler Leitsignale ist ihre Bifunktionalität. Je nachdem welche Rezeptoren auf den Axonen exproimiert sind, kann dasselbe Leitsignal entweder attrahierend oder repulsiv wirken. Anhand von Experimenten mit chimären Leitsignalrezeptoren bei Drosophila melanogaster konnte gezeigt werden, daß die cytoplasmatischen Domänen der Rezeptoren den Effekt auf das weitere Wachstum der Axone bestimmt.
Viele der bisher bekannten Leitsignale für die Zielfindung von Axonen sind durch die Evolution hindurch hoch konserviert. Daher wurden vielfach bei Säugern relevante Leitsignale durch die Identifizierung von Genprodukten, deren Mutation bei Invertebraten wie Drosophila melanogaster oder Caenorhabditis elegans zu einer Fehlleitung von Axonen führen, und anschließende Klonierung von Mammalia-Homologen gefunden.

Abb: verschiedene Leitsignale und deren Rezeptoren (aus: Tessier-Lavigne, M. und Goodman, C.S., Science 274, 1123-1133, 1996)

Referat 1 (  )
Nature 403, 439-444 (2000)
Identification of the Nogo inhibitor of axon regeneration as a Reticulon protein
Tadzla GrandPré, Fumlo Nakamura, Timothy Vartanlan & Stephen M. Strittmatter

Die Familie der Retikulon Proteine definiert sich über einen 70% identischen 200 Aminosäure langen C-terminalen Abschnitt der Proteine. Sie kommen nur im ER neuroendokriner Zellen vor. Die Nogo Proteine besitzen ebenfalls diesen 200 AS Abschnitt. Zwischen zwei hydrophoben Transmembranabschnitten befindet sich ein 66 AS linker. Für Nogo fand man, daß dieser u.a. die inhibitorische Funktion ausübt. Ungeklärt ist, warum andere Reticulon Proteine nicht inhibitorisch wirken.

Referat 2 (Lisa Münter)
Nature 403, 434-439 (2000)
Nogo-A is a myelin-associated neurite outgrowth inhibitor and an antigen for monoclonal antibody IN-1
Malo S.Chen, Andrea B. Huber, Marjan E. van der Haar, Marcus Frank, Lisa Schnell, Adrian A.Spillmann, Franziska Christ & Martin E. Schwab

In dieser Arbeit wurde einem bereits lange bekannten Protein aus der Ratte eine Funktion zugeschrieben. Es wurde Nogo benannt und wurde in drei Formen, Nogo-A bis Nogo-C gefunden. Nogo-A kommt als Transmembranprotein hauptsächlich im Endoplasmatischen Retikulum der Oligodentrocyten vor. Oligodentrocyten bilden das Myelin im ZNS, Schwann-Zellen das Myelin im PNS. Nogo-A stellt ein Antigen für den Antikörper IN-1 dar. Es ist bekannt, daß sich das PNS regenerieren kann, was dem ZNS nicht möglich ist. Man hat beobachtet, daß Neuritenwachstum auch von PNS-Zellen in der Nähe von ZNS-Zellen (z.B. ein Sehnerv) inhibiert wird. Hingegen können Neuriten wachsen, wenn der Sehnerv mit dem Antikörper IN-1 inkubiert wird. Nogo-A ist also ein Protein des ZNS, das die Regenerierung von ZNS-Nervenzellen verhindert.

Seite erstellt von Chris Weise, 24..Juli 2000